Antybiotyki

Penicylina

Antybiotyki (z greki anti - przeciw, bios - życie) - związki organiczne, będące naturalnymi produktami przemiany materii niektórych drobnoustrojów lub ich półsyntetyczne pochodne, stosowane w lecznictwie jako leki przeciwdziałające infekcjom wywoływanym przez drobnoustroje chorobotwórcze (najczęściej bakterie, ale także grzyby i pierwotniaki).

Wbrew powszechnemu mniemaniu antybiotyki nie przeciwdziałają wirusom. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Spis treści

[edytuj] Pochodzenie słowa

Naukowcy wiedzieli już w XIX wieku, że niektóre organizmy przeciwdziałają rozwojowi bakterii. Zjawisko to nazwano antybiozą.

[edytuj] XX wiek - wiek antybiotyków

Odkrycie pierwszego antybiotyku (penicyliny) zostało dokonane w 1928 roku przez Alexandra Fleminga, który zauważył, że przypadkowe zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii.

Oprócz pleśni (grzyby niedoskonałe) zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie.

Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki - naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci i chorób setek milionów osób.

Pod względem budowy chemicznej antybiotyki należą do różnych grup związków organicznych. Z tysięcy naturalnie występujących antybiotyków zaledwie kilkadziesiąt mogło być włączonych do leczenia ludzi i zwierząt. Pozostałe nie znajdują zastosowania w medycynie ze względu na toksyczność lub niekorzystne działania niepożądane.

[edytuj] Mechanizm działania

Staphylococcus aureus

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne).

Antybiotyki zazwyczaj zakłócają pewne procesy metaboliczne. Głównym problemem jest specyficzność działania. Nietrudno jest zabić 100% bakterii - można to zrobić silnym promieniowaniem, wysoką temperaturą lub ekstremalnym pH środowiska. Takie procesy zabiłyby również niechybnie pacjenta. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrliha, zgodnie z którą, antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu nie wykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć drobnoustrojów. Można to osiągnąć przez stosowanie substancji oddziałujących na takie struktury, które są obecne w komórkach drobnoustrojów, a których nie ma w organizmie człowieka lub występują w nim w innej formie.

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii np. penicylina
Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. np. Gramicydyna
Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych:
- hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA
- hamowanie na różnych etapach np. Trimetoprim
- hamowanie działania topoizomeraz np. Ciprofloksacyna
Zakłócanie syntezy białek np. Streptomycyna

Osobnym problemem jest szkodliwość dla naturalnej flory bakteryjnej człowieka.

[edytuj] Podział

(podział ze względu na budowę chemiczną)

Antybiotyki

β-laktamy:
- penicyliny:
  - penicyliny naturalne — penicylina benzylowa
  - penicyliny „przeciwgronkowcowe” — oksacylina, nafcylina, metycylina
  - aminopenicyliny — ampicylina, amoksycylina
  - karboksypenicyliny — tykarcylina
  - ureidopenicyliny — azlocylina
  - piperazylopenicyliny — piperacylina
  - amidynopenicyliny — mecylinam
  - temocylina
- cefalosporyny (podział stanowiący połączenie tradycyjnych podziałów na 4 generacje lub 4 grupy):
  - cefalosporyny grupy 0 — cefradyna, cefamycyna
  - cefalosporyny grupy 1 — cefazolina
  - cefalosporyny II generacji — cefuroksym, cefamandol, cefaklor
  - cefalosporyny III generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — cefotaksym, ceftriakson
  - cefalosporyny III generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — ceftazydym, cefoperazon
  - cefalosporyny IV generacji — cefepim, ceftan
  - cefamycyny — cefoksytyna
- monobaktamy — aztreonam
- karbapenemy:
  - karbapenemy grupy I — imipenem, meropenem
  - karbapenemy grupy II — ertapenem
- trinemy — sanfetrinem
- penemy — faropenem
- inhibitory β-laktamaz — same w sobie nie mają aktywności bakteriobójczej, stosuje się je w połączeniu z innymi antybiotykami np. cefoperazon z sulbaktamem, amoksycylina z kwasem klawulanowym, piperacylina z tazobaktamem
antybiotyki peptydowe
- polipeptydy:
  - polimyksyny — kolistyna
  - gramicydyny
  - bacytracyna
  - fusafungina
- streptograminy — chinuprystyna-dalfoprystyna
- glikopeptydy:
  - I generacji — wankomycyna, teikoplanina
  - II generacji — orytawancyna
- lipopeptydy — daptomycyna
- glikolipopeptydy — dalbawancyna, telawancyna
- glikolipodepsypeptydy — ramoplanina
aminoglikozydy:
- aminoglikozydy streptydynowe — streptomycyna
- aminoglikozydy deoksystreptaminowe — gentamycyna, amikacyna, tobramycyna, netylmycyna
- aminocyklitole — spektynomycyna
tetracykliny:
- tetracykliny właściwe — doksycyklina
- glicylocykliny — tygecyklina
makrolidy:
- 14-węglowe — erytromycyna, klarytromycyna
- 15-węglowe — azytromycyna
- 16-węglowe — spiramycyna
- ketolidy — telitromycyna
linkozamidy — klindamycyna, linkomycyna
amfenikole — chloramfenikol
ryfamycyny — ryfampicyna, ryfaksymina
pleuromutyliny — retapamulina
mupirocyna
kwas fusydowy

chemioterapeutyki

chinolony:
- chinolony niefluorowane:
  - I generacji — kwas nalidyksowy
  - II generacji — garenoksacyna
- fluorochinolony (podział na generacje niejednoznaczny — w zależności od opracowania wyróżnia się 2, 3 lub 4 generacje):
  - I/II generacji — cyprofloksacyna, norfloksacyna, lewofloksacyna (czasem zaliczana do III/IV generacji)
  - III/IV generacji — moksyfloksacyna
oksazolidynony — linezolid
nitroimidazole — metronidazol
nitrofurany — nitrofurantoina
sulfonamidy - sulfacetamid
trimetoprim
fosfomycyna
urotropina

Leki przeciwprątkowe (leczenie zakażeń wywołanych przez prątki — np. gruźlicy):

leki Igo rzutu — izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid
leki IIgo rzutu — etionamid, klofazymina, kanamycyna, kapreomycyna,etambutol, streptomycyna, pochodne fluorochinolonu
leki do leczenia trądu — dapson, talidomid (tylko mężczyźni); w leczeniu trądu stosuje się także ryfampicynę i klofazyminę

Leki przeciwgrzybicze:

antybiotyki polienowe — amfoterycyna B, nystatyna, natamycyna
antybiotyki niepolienowe — gryzeofulwina
leki azolowe:
- leki imidazolowe — ketokonazol
- leki triazolowe:
  - I generacji — flukonazol, itrakonazol
  - II generacji — worykonazol, posakonazol (lek o najszerszym spektrum działania)
echinokandyny — kaspofungina
allyloaminy — terbinafina
5-fluorocytozyna
amorolfina
cyklopiroks

jodek potasu

Antybiotyki można podzielić również według innych kryteriów, mających większe znaczenie ze względu na zastosowanie antybiotyków w terapii. Leki te różnią się między innymi:

Wchłanianiem po podaniu doustnym. Antybiotyki wchłaniają się z jelit w różnym stopniu. Powoduje to konieczność podawania niektórych antybiotyków dożylnie lub domięśniowo.
- Antybiotyki dobrze wchłaniające się z przewodu pokarmowego: makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny
- Antybiotyki słabo wchłaniające się z przewodu pokarmowego: ampicylina, gryzeofulwina, linkomycyna
- Antybiotyki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (konieczne jest podawanie pozajelitowe): cefalosporyny IV generacji, większość aminoglikozydów, polimyksyny, monobaktamy, karbapenemy

Łatwością przenikania do tkanek. Niektóre antybiotyki po wchłonięciu do układu krążenia pozostają w łożysku naczyniowym i słabo przenikają do tkanek organizmu. Ogranicza to możliwość ich stosowania w niektórych zakażeniach - np. jeśli zakażeniu ulegną płuca, antybiotyk o niskiej zdolności penetrowania tkanek, nie będzie skutecznie niszczył drobnoustrojów, gdyż jego stężenie w miejscu działania będzie zbyt małe. czynnikami decydującymi o zdolności przenikania do tkanek jest: lipofilność cząsteczki antybiotyku, stopień wiązania z białkami krwi, pH w miejscu docelowym i wiele innych. Ze względu na łatwość przenikania do tkanek antybiotyki można podzielić na:
- dobrze przenikające: tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy
- słabo lub średnio przenikające: polimyksyny, gentamycyna, streptomycyna

Drogą wydalania Większość antybiotyków jest wydalana przez nerki z moczem. Tylko niektóre są wydalane z żółcią. Ma to znaczenie terapeutyczne, gdyż dobierając antybiotyk trzeba uwzględnić współistniejące choroby pacjenta, takie jak niewydolność nerek - w takim przypadku antybiotyki eliminowane droga nerkową mogą sie kumulować w organizmie i powodować dodatkowe działania niepożądane.
- Antybiotyki wydalane z moczem: gentamycyna, wankomycyna, wiomycyna, chloramfenikol
- Antybiotyki wydalane z żółcią: ryfampicyna, makrolidy

[edytuj] Działania niepożądane

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do drobnoustrojów niż do organizmu gospodarza. Niemniej jednak, niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
- działanie nefrotoksyczne (na nerki) - wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy
- działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) - wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna
- działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) - wywołują je między innymi aminoglikozydy
- działanie toksyczne na szpik kostny - wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna

Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wytrzebienia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe drobnoustroje miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami lub zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

[edytuj] Przyszłość

Nadzieje na świat bez chorób zakaźnych nie spełniły się. Po pierwsze, do dziś nierozwiązany jest problem chorób wirusowych, takich jak AIDS, gorączka krwotoczna wywoływana przez wirus Ebola czy nawet zwykła grypa (choć istnieją też leki antywirusowe, zobacz interferon), a po drugie coraz więcej szczepów bakterii wytwarza mechanizmy obrony przed szkodliwym dla nich działaniem antybiotyków - powstają nowe szczepy oporne (oporność bakterii na działanie antybiotyków).

[edytuj] Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Syntetyzowane w ich organizmach antybiotyki nie są szkodliwe dla nich samych, dzięki licznym mechanizmom obronnym.

Zdolność do wytwarzania antybiotyków jest ewolucyjnym przystosowaniem organizmów do życia w środowisku naturalnym. Daje posiadającym ją drobnoustrojom przewagę nad innymi, utrudniając wrażliwym szczepom wzrost i tym samym uniemożliwia im konkurowanie w walce o dostęp do pożywienia.

[edytuj] Produkcja przemysłowa

Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

skuteczniejszych - silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania,
trwalszych chemicznie
odporniejszych na β-laktamazy
tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m³. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie drobnoustroje oraz reakcje biotransformacji. Biotransformacja (w syntezie antybiotyków) polega na przekształceniu jednych związków chemicznych (substratów) w inne (produkty) za pomocą enzymów formie czystej, mikroorganizmów lub komórek organizmów wyższych.
Produkt jaki możemy otrzymać z danego substratu zależy od wielu czynników. Najważniejsze z nich to: